Das übliche Epilepsie Medikament, Valproinsäure (VPA), kann eine sehr positive Wirkung auf einige Babys geboren mit spinalen Muskelatrophie (SMA), der Nummer eins genetische Killer in der frühen Kindheit haben. Aber in etwa zwei Drittel eines solchen Fällen es ist entweder beschädigt oder hat einfach keine Wirkung. Nun, zum ersten Mal Forscher einen Weg gefunden zu identifizieren, welche Patienten gut auf VPA vor Beginn der Behandlung reagieren dürften. Ihre Ergebnisse haben große Auswirkungen, nicht nur für SMA-Patienten, sondern für andere Bedingungen mit der Droge wie Migräne und Epilepsie, behandelt und können sogar die Bedingungen für das Drehen von VPA nicht-Responder in Responder vorsehen, sagen die Forscher.
Dr. Lutz Garbes, aus dem Institut für Humangenetik, Universität Köln, Deutschland, wird der Jahrestagung der European Society of Human Genetics am 24. Juni sagen, dass er und seine Kollegen Blutproben RNA aus einer kleinen Gruppe von SMA-Patienten analysiert hatte, die mit VPS behandelt worden war. Sie fanden, wie erwartet, dass nur etwa ein Drittel der Patienten reagiert gut. In einem Versuch zu erfahren, ob Blutprobenentnahme die geeignetsten Testmethode verwendet wurde sah sie auch VPA Antwort in einem anderen Gewebe–Fibroblasten (eine Art von Hautzelle). Sie fand, dass die Reaktion im Blut und in der Haut in 60 % der Fälle identisch.
Die Forscher dann pluripotenten Stammzellen aus Fibroblasten ein VPA-Responder und ein nicht-Responder generiert und differenziert sie in GABAergic Nervenzellen (Neuronen, die die Aminosäure GABA, der Chef Neurotransmitter im Säugetier-Nervensystem zu produzieren). Diese Neuronen, nach Behandlung mit VPA, zeigte eine ähnliche Reaktion auf, die zuvor im Blut und Fibroblasten gefunden.
“Dies zeigt zum ersten Mal, dass als Reaktion auf VPA dasselbe unter Blut und Haut und schlägt vor, dass Überwachung Blut für die VPA-Therapie bei ZNS-Erkrankungen, in der Tat möglich ist”, sagt Dr. Garbes. “Aber, noch wichtiger ist, mithilfe der SMA-Patienten Fibroblasten konnten wir einen entscheidenden Faktor in der Unterdrückung der positiven Resonanz auf VPA Behandlung zu identifizieren. Nutzung Transkriptom-weite Microarray Profilerstellung *, wir fanden, dass hohe Konzentrationen von der Fettsäure-Transporter-Protein CD36 die mangelnde positive Reaktion auf die Behandlung zugeordnet sind.
“Die Auswirkungen dieser Entdeckung sind weitreichend. Zunächst konnten wir beweisen, dass Blut die Überwachung ein zuverlässiges Verfahren für Ärzte auf die VPA-Therapie bei vielen zentralen Nervensystems Erkrankungen, zu bestimmen ist, da unsere Befunde nicht spezifisch für SMA sind. Zweitens bietet die Identifizierung der CD36 als der entscheidende Faktor bei der Unterdrückung der Reaktion auf die Behandlung eine einfache Möglichkeit zu prüfen, ob ein Patient auf die Therapie reagiert, bevor die Behandlung beginnt. Und drittens auf lange Sicht möglicherweise finden wir einen Weg zum Ziel CD36 um einen nicht-VPA-Responder in einem Responder ändern können. “
Zu wissen, dass CD36 ein entscheidender Faktor hier ist bedeutet, dass der aktuellen, potentiell gefährlich, ‘Trial And Error’-Ansatz zur Behandlung der VPA jetzt veraltet ist, sagen die Forscher. Screening von Patienten für CD36 vor der Behandlung würde bedeuten, dass nur diejenigen, die auf VPA positiv reagieren würde es gegeben werden würde. Dies ist wichtig, denn in einigen Fällen VPA lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Beeinträchtigung der Leber, Blutkörperchen und Pankreas-Funktion, vor allem in die gerade beginnen die Behandlung führen kann. “Aber wir noch nicht verstehen wie CD36 Reaktion auf VPA, unterdrückt nur, daß es das tut,” sagt Dr. Garbes. “Ein besseres Verständnis der Auswirkungen könnten auch für die Detektion von noch besser Zielen führen, das Problem zu überwinden.”
Bei SMA funktioniert VPS durch die Hemmung der Enzyme namens Histon-Deacetylase (HDACs), die bei der Regulierung der Verpackung der DNA beteiligt sind. HDACs führen zu eine dichtere DNA-Verpackung, wodurch Protein-Produktion von Gene reduziert ist. Andere Enzyme namens Histon-Acetyltransferases (Hüte) dazu führen, dass ein entspannter DNA-Struktur, mehr Protein zu produzieren. Durch die Hemmung der HDACs mit VPS, das DNA-Verpackung-Gleichgewicht verschiebt sich in Richtung der entspannteren Struktur Gene aktiviert und damit Proteine produziert. Bei SMA ist das entscheidende gen SMN2, ein Kopie-gen im Krankheit-Bestimmung-Gen SMN1. Bei gesunden Personen SMN1 ist die Hauptquelle der SMN-Protein, aber SMN2 kann nicht für den Verlust von SMN1 bei SMA-Patienten vollständig entschädigt. SMN2-Aktivität erhöht, wird mehr SMN-Protein zu produzieren und den Zustand zu verbessern.
“Vermeidung unnötiger VPA-Behandlung von nicht-Responder würde haben erhebliche Auswirkungen auf die Kosten für das Gesundheitswesen und zur Verbesserung der Lebensqualität für Patienten” wird Dr. Garbes sagen. “Die Hälfte der Babys geboren mit SMA wird sterben innerhalb von zwei Jahren, aber die andere Hälfte zu zwanzig Leben kann oder sogar länger, so ist dies ein wichtiges Ergebnis für sie. Unsere Erkenntnisse können auch helfen, Patienten zu identifizieren, die Kandidaten für die VPA Behandlung bei vielen anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einige von ihnen sehr häufig sind.
“In der EU, etwa 550 SMA Babys geboren sind jedes Jahr, und es gibt ca. 311.000 neue Fälle von epi.
